INSIGHT : explorer les développements cliniques dans le domaine des psychédéliques

La conférence INSIGHT de laMIND Foundation s’est déroulée du 31 août au 3 septembre à Berlin, explorant les dernières frontières des médecines psychédéliques – des développements cliniques à la neuroplasticité, la RV, le travail de respiration et au-delà.

Réunissant un grand nombre de chercheurs, de cliniciens, d’entrepreneurs et de patients, INSIGHT 2023 a mis l’accent sur les neurosciences psychédéliques.

Explorant des sujets tels que les formes non cliniques d’utilisation de drogues psychédéliques, la pleine conscience, la philosophie de l’expérience psychédélique, les psychédéliques dans l’art, ainsi que les spiritualités des patients et des thérapeutes et plus encore, la conférence a également facilité l’apprentissage des communautés indigènes.

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Réduire le fossé entre les psychédéliques et les neurosciences

David Olson, directeur de l’Institut des psychédéliques et des neurothérapies à UC Davis, ainsi que cofondateur et directeur de l’innovation chez Delix Therapeutics, a présenté l’exposé « Combler le fossé entre la science fondamentale et la recherche clinique dans les neurosciences psychédéliques ».

Olson a parlé du travail de son groupe dans son laboratoire universitaire, qui s’intéresse à la recherche de nouveaux traitements pour les maladies neuropsychiatriques liées au stress, telles que la dépression et le syndrome de stress post-traumatique.

« Une caractéristique de toutes ces maladies est l’atrophie de régions clés du cerveau, en particulier le cortex préfrontal », a déclaré Olson.

« Le cortex préfrontal est vraiment essentiel car il contrôle la motivation, la peur et la récompense. Une hypothèse dans ce domaine est que si l’on peut identifier des stimuli chimiques qui peuvent induire la croissance des neurones corticaux, comme la croissance de nouvelles dendrites, ou si l’on fait un zoom sur l’une de ces dendrites pour voir la croissance de ces épines dendritiques, si l’on peut promouvoir ce type de croissance, on pourrait être en mesure d’obtenir quelques résultats vraiment intéressants

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Ces résultats seraient soit une réponse à action rapide, soit une réponse qui pourrait être soutenue sur une longue période de temps, ou le traitement pourrait fonctionner dans toutes les indications « parce que le PFC est une plaque tournante si critique ».

Olson a mis en évidence l’une de ces molécules, la kétamine, qui est capable de promouvoir à la fois la neurogenèse et la synaptogenèse.

« Je pense que la kétamine est très intéressante pour le domaine parce qu’elle nous pousse dans une direction complètement nouvelle, une direction qui est plus en ligne avec une approche basée sur la guérison essayant de réparer ces circuits neuronaux endommagés », a commenté Olson.

« L’un des problèmes [avec la kétamine] est vraiment son manque de sélectivité au niveau des circuits. La cible principale de la kétamine est le récepteur NMDA, que l’on trouve dans l’ensemble du cerveau. Lorsque nous nous sommes intéressés à ce domaine, nous avons réfléchi très sérieusement aux récepteurs qui pourraient être exprimés de manière sélective dans les neurones et les régions cérébrales spécifiques qui nous intéressent vraiment pour traiter ces maladies neuropsychiatriques liées au stress – ce qui nous a amenés à étudier la sérotonine ou le récepteur 5-HT2A. »

Olson a noté que la microscopie à super-résolution a également révélé une augmentation du nombre d’épines dendritiques et que l’équipe a également constaté que même sur de courtes périodes de stimulation d’une heure ou de 15 minutes, il y avait de profondes augmentations de la croissance des neurones corticaux.

« L’astuce consiste à donner aux neurones le temps de se développer », a déclaré Olson. « Si vous stimulez les neurones pendant une heure, que vous les fixez et les colorez, vous ne voyez absolument aucun changement dans leur morphologie, mais si vous stimulez les neurones pendant une heure et que vous leur donnez quelques jours pour se développer, vous pouvez alors voir des différences assez importantes

« Nous constatons que même après que le médicament a été éliminé du corps, nous obtenons cette augmentation durable de la densité des épines dendritiques, qui s’accompagne d’effets fonctionnels, notamment d’une augmentation de l’amplitude et de la fréquence de ces courants post-synaptiques excitateurs spontanés. »

Ces travaux ont été réalisés en 2018, et depuis, un groupe de chercheurs de l’université de Yale a mené une étude pour voir combien de temps duraient les effets. L’équipe a administré une dose unique de psilocybine à des souris mâles et femelles et a constaté que la psilocybine induisait une densité accrue d’épines corticales dans le cortex préfrontal pendant plus d’un mois.

« Si vous donnez un antagoniste 5-HT2A aux gens, vous bloquez complètement les effets subjectifs de ces drogues. Et ce que nous avons constaté, c’est que les deux antagonistes peuvent complètement bloquer les effets des psychédéliques des trois classes structurelles différentes », a déclaré Olson.

L’équipe a ensuite examiné deux kinases en aval – TrkB et mTOR – et a constaté que lorsque ces deux kinases étaient bloquées, les psychédéliques n’étaient plus en mesure de favoriser la croissance des neurones corticaux.

D’autres tests ont révélé que la sérotonine ne pouvait pas favoriser la croissance des neurones corticaux bien que le récepteur 5-HT2A soit responsable de la neuroplasticité structurelle induite par les psychédéliques.

Olson a commenté : « Cela n’avait pas vraiment de sens jusqu’à ce que nous ayons terminé une étude particulière sur la relation structure-activité. Nous avons commencé à apporter de petites modifications aux molécules de type sérotonine et nous avons remarqué qu’en ajoutant des groupes méthyles, en passant d’un groupe méthyle à deux groupes méthyles, l’effet sur la croissance des neurones corticaux était beaucoup plus important.

« Nous avons essayé de corréler l’activité du récepteur 5-HT2A lorsqu’il était exprimé de manière hétérologue dans une cellule non neuronale comme une cellule HEC avec la croissance des neurones corticaux, et nous n’avons constaté absolument aucune corrélation. Au contraire, nous avons constaté une légère corrélation négative »

Ce qui a conduit l’équipe à l’hypothèse que la raison pour laquelle la sérotonine ne peut pas faire la même chose que quelque chose comme le DMT est qu’elle ne peut pas accéder à la cible.

« Nous avons pensé que le récepteur 5-HT2A se trouvait peut-être à l’intérieur de la cellule », a déclaré Olson.

L’équipe a commencé à chercher où se trouvait le neurone et a découvert que pour le récepteur 5-HT2A, tout est localisé au niveau intracellulaire.

Olson a conclu : « ….psychedelics peut promouvoir la plasticité neuronale structurelle à l’activation d’une population intracellulaire particulière du récepteur 5-HT2A, ce qui met réellement en évidence le rôle du biais de localisation dans leur signalisation. »