De nouveaux médicaments inspirés de l’ibogaïne pour traiter la dépendance et la dépression

Deux nouveaux médicaments candidats ont été mis au point pour le traitement de la toxicomanie et de la dépression, sur le modèle de la pharmacologie d’une plante médicinale psychoactive africaine traditionnelle, l’ibogaïne

L’ibogaïne se trouve dans les racines de la plante tabernanthe iboga et est utilisée depuis des millénaires au cours de rituels chamaniques

Au cours des 19e et 20e siècles, des médecins en Europe et en Amérique ont expérimenté son utilisation dans le traitement d’une variété de maladies, mais la drogue n’a jamais été largement acceptée et a finalement été rendue illégale dans de nombreux pays
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Bien que la recherche clinique sur l’utilisation de l’ibogaïne chez l’homme soit limitée, une revue systématique de 2016 des études animales a déterminé que le composé réduisait la dépendance à la cocaïne, à l’éthanol et aux opioïdes, avec des effets qui duraient plus de 72 heures après l’administration.

La recherche clinique sur l’utilisation de l’ibogaïne chez l’homme est limitée, mais la recherche clinique sur l’ibogaïne est limitée

Les chercheurs notent : « Ceci est conforme aux rapports de cas humains, décrivant des effets durables de l’ibogaïne sur l’état de manque chez les patients souffrant de dépendance à la cocaïne et aux opiacés, pendant plusieurs mois. »

Pour mettre au point les deux nouveaux médicaments, l’équipe de scientifiques de l’UCSF, de Yale et de l’Université Duke s’est inspirée de l’impact de l’ibogaïne sur le transporteur de la sérotonine (SERT), qui est également la cible des antidépresseurs ISRS tels que la fluoxétine (Prozac).

Brian Shoichet, PhD, co-auteur principal et professeur à l’école de pharmacie de l’UCSF, a commenté : « Certaines personnes ne jurent que par l’ibogaïne pour traiter la dépendance, mais ce n’est pas un très bon médicament. Elle a de mauvais effets secondaires et son utilisation n’est pas approuvée aux États-Unis

« Nos composés imitent un seul des nombreux effets pharmacologiques de l’ibogaïne, tout en reproduisant ses effets les plus souhaitables sur le comportement, du moins chez les souris »

Mise au point des médicaments

Mise au point des médicaments

Les médicaments

L’équipe a virtuellement passé au crible 200 millions de structures moléculaires pour trouver celles qui bloquaient le SERT de la même manière que l’ibogaïne

Des dizaines de scientifiques des laboratoires de Shoichet, Allan Basbaum, PhD, et Aashish Manglik, MD, PhD, (UCSF) ; Gary Rudnick, PhD, (Yale) ; et Bill Wetsel, PhD, (Duke) ont aidé à démontrer les promesses réelles de ces nouvelles molécules, qui ont été initialement identifiées à l’aide des méthodes d’amarrage computationnelles de Shoichet.

L’équipe de recherche de Shoichet a passé au crible 200 millions de structures moléculaires pour trouver celles qui bloquent le SERT de la même manière que l’ibogaïne

Le docking consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles en vue de leur liaison avec une protéine, ce qui permet aux scientifiques d’identifier de nouveaux médicaments sans avoir à les synthétiser en laboratoire.

Le docking consiste à tester systématiquement des structures chimiques virtuelles en vue de leur liaison avec une protéine

« Ce type de projet commence par la visualisation des types de molécules qui s’adapteront à une protéine, l’amarrage de la bibliothèque, l’optimisation, puis le recours à une équipe pour montrer que les molécules fonctionnent », a déclaré Isha Singh, PhD, coauteur de l’article, qui a effectué le travail en tant que postdoctorant dans le laboratoire de Shoichet. nous savons désormais que le ciblage de SERT recèle un potentiel thérapeutique inexploité. »

La recherche sur le cancer du poumon et le cancer de la prostate est en cours

Shoichet explique qu’une partie du problème réside dans le fait que l’ibogaïne interfère avec de nombreux aspects de la biologie humaine : l’ibogaïne se lie à l’hERG, qui peut provoquer des arythmies cardiaques, et d’un point de vue scientifique, c’est une drogue « sale », qui se lie à de nombreuses cibles au-delà du SERT

« Avant cette expérience, nous ne savions même pas si les avantages de l’ibogaïne provenaient de sa liaison au SERT »

Les deux inhibiteurs de SERT les plus puissants ont été identifiés et soumis à des tests rigoureux sur des modèles animaux de dépendance, de dépression et d’anxiété. À très faibles doses, ces nouveaux composés ont permis d’atténuer les symptômes de ces deux affections chez les souris

Manglik, expert en cryo-microscopie électronique (cryo-EM), a confirmé que l’un des deux médicaments, baptisé ‘8090, s’insérait dans le SERT au niveau atomique

Les médicaments inhibent le SERT de la même manière que l’ibogaïne, mais contrairement au psychédélique, leur effet est puissant et sélectif, sans répercussions sur un panel de centaines d’autres récepteurs et transporteurs.

Les médicaments inhibent le SERT de la même manière que l’ibogaïne

« Avec une telle puissance, nous espérons avoir une meilleure fenêtre thérapeutique sans effets secondaires », a déclaré Basbaum. « La réduction de la dose de près de 200 fois pourrait faire une grande différence pour les patients

Shoichet a soumis les structures des deux nouvelles molécules à Sigma Aldrich, la société de fabrication de produits chimiques, dans le but de les mettre à la disposition d’autres scientifiques pour des essais supplémentaires, tout en continuant à rechercher des molécules plus précises

« C’est vraiment la façon dont la science devrait être faite », a déclaré M. Basbaum. « Nous avons réuni un groupe d’experts dans des domaines disparates et nous sommes parvenus à quelque chose qui pourrait vraiment faire la différence »

Les résultats ont été publiés dans Cell.

Les résultats ont été publiés dans Cell